Les conclusions d'une nouvelle expérimentation de la chloroquine à l'IHU de Marseille ont été publiées. Si les résultats semblent séduisants, des interrogations demeurent.
Didier Raoult, infectiologue à l'IHU de Marseille et fervent défenseur de la chloroquine, a tweeté : "J'ai eu le plaisir d'accueillir hier [jeudi 10 avril 2020] le Président de la République, Emmanuel Macron, à l'IHU de Marseille : un lieu qui met en synergie diagnostic, recherche et soin.
Aujourd'hui, nous pouvons tester jusqu'à 4000 prélèvements par jour. Notre expérience doit servir au pays." Le professeur controversé a présenté au chef de l'État les résultats de sa dernière étude.
L'expérimentation portait sur 1 061 patients Covid+, l'âge médian était de 43,8 ans, 46,4% étaient des hommes et aucune toxicité cardiaque n'avait été observée. Ils ont reçu un traitement d'hydroxychloroquine et d'azithromycine (antibiotique).
En dix jours, la guérison virologique était observée chez 91,7% des malades. Cinq patients âgés sont décédés, dix ont été placés en soins intensifs et 31 ont été hospitalisés dix jours ou plus.
L'étude a conclu que lorsque le traitement est administré précocement, il est "sûr et efficace contre le Covid-19, avec un taux de mortalité de 0,5% chez les patients les plus âgés. Il évite l'aggravation et élimine la persistance et la contagiosité du virus dans la plupart des cas."
Toutefois, une partie du corps médical a regretté l'absence d'un groupe contrôle. Arnaud Fontanet, épidémiologiste à l'Institut Pasteur et membre du conseil scientifique Covid-19, a souligné sur BFMTv que l'important "est de savoir si l'hydroxychloroquine marche mieux, moins bien ou pareil que d'autres traitements.
Voire que pas de traitements du tout, c'est ça l'essai comparatif, c'est ça dont on a besoin comme information." De plus, certains scientifiques ont demandé à étudier les résultats.
"Il faut que l'on voit ces résultats et que à plusieurs on les analyse pour vérifier que c'est bien les résultats qu'il annonce qui sont produits par cette étude. Ce serait une très bonne nouvelle", a déclaré Bruno Lina, virologue et membre du conseil scientifique.
Enfin, la chloroquine demeure une substance potentiellement dangereuse. Le Monde a rapporté que depuis le 27 mars, 54 cas de troubles cardiaques — dont sept mortels — ont été analysés au centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Nice, chargé de la surveillance nationale des effets indésirables cardiaques des médicaments évalués dans l'infection au nouveau coronavirus.
La prise d'hydroxychloroquine seule ou associée à de l'azithromycine serait impliquée dans neuf des décès. Le Pr Drici, responsable du CRPV de Nice, a énoncé : "Sur la période 1975-avril 2020, soit quarante-cinq ans, 393 cas d'arythmies cardiaques tous azimuts, relatives à l'hydroxychloroquine ont été enregistrés au niveau mondial, dans la base de données Vigibase, et aucun cas de mort subite.
En France, entre deux et trois cas sont déclarés par an avec l'hydroxychloroquine, et en moyenne un avec l'azithromycine."
Dominique Martin, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), a appelé à la prudence : "En attendant les résultats des nombreux essais cliniques en cours, il est légitime de réserver les prescriptions de ces produits au milieu hospitalier, dans le cadre d'un essai clinique ou du décret.
L'utilisation en ville, et en automédication, est en revanche fortement déconseillée, le rapport bénéfice/risque est clairement plus défavorable que lors de l'utilisation à l'hôpital."
Quels tests ont été menés par le Pr Raoult à Marseille ?
Dès la mi-mars, dans une vidéo tournée à l'IHU de Marseille avec son staff, Le Pr Didier Raoult avait présenté des résultats encourageants de ses premiers traitements expérimentaux. Le spécialiste des maladies tropicales émergentes avait administré à 24 patients de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine.
A l'issue des essais, 75% n'étaient plus porteurs du Covid-19. Cette étude a immédiatement été sujette à polémique pour le faible échantillon de patients testés et pour l'absence de groupe témoin (groupe de patients auquel on n'administre pas le traitement étudié mais un placebo généralement, pour bien observer la différence dans l'évolution de la maladie).
Les conclusions d'une seconde étude sur l'effet de la chloroquine ont été dévoilés par Didier Raoult le samedi 28 mars. 80 patients ont cette fois été testés, ce qui se rapproche de certains essais cliniques traditionnels. L'âge médian des patients était de 52 ans, 58% présentaient une comorbidité (hypertension, diabète, maladie respiratoire chronique…).
Pendant 6 à 10 jours, les patients ont reçu une association d'hydroxychloroquine (3 x 200 mg par jour) et d'azithromycine (antibiotique). A l'issue de l'étude, 81% ont connu une évolution favorable et sont sortis de l'hôpital rapidement (au bout de 4,6 jours).
13 patients étaient toujours en soins intensifs après 10 jours et un sujet est décédé. Chez 93% des sujets, la charge virale était indétectable au bout de huit jours.
Le microbiologiste a conclu : "Nous confirmons l'efficacité de l'hydroxychloroquine associée à l'azithromycine dans le traitement du Covid-19." Pourtant, certains confrères ont de nouveau reproché l'absence de groupe-contrôle dans l'étude du Pr Raoult.
Sur Twitter, le Pr François Balloux, de l'University College de Londres, a regretté : c'est une étude sans groupe-contrôle "qui suit 80 patients avec des symptômes assez légers.
La majorité des patients se remettent du Covid-19, avec ou sans traitement à l'hydroxychloroquine et à l'azithromycine."
Didier Raoult s'est défendu : "Notre étude porte sur 80 patients, sans groupe contrôle car nous proposons notre protocole à tous les patients ne présentant pas de contre-indication. C'est ce que nous dicte le serment d'Hippocrate que nous avons prêté."
Il a confirmé dans Le Monde : "Le médecin peut et doit réfléchir comme un médecin, et non pas comme un méthodologiste."
Dans une nouvelle vidéo, publiée le 31 mars 2020 sur YouTube, le Pr Raoult avait encore défendu son protocole à base de chloroquine et rappelé son bilan : "Un seul décès pour 1000 patients traités dès le début de la maladie."
Convaincu, il a assuré : "Quand nous soignons les gens dès le début de la maladie, nous avons des résultats qui évitent une évolution défavorable et on est content que les choses aillent dans ce sens."
Cependant, Didier Raoult, a mis en garde ceux qui voudraient utiliser la chloroquine ou son dérivé, l'hydroxychloroquine, sans prescription : "Ne vous auto-prescrivez pas [de la chloroquine].
Il faut d'abord consulter un médecin pour effectuer un électrocardiogramme et doser le potassium dans votre sang. Il ne faut pas improviser, ce sont quand même des médicaments."
Quels sont les essais cliniques menés sur la chloroquine en France ?
Les études du Pr Raoult sont sujettes à controverse. Afin de "clore les débats", le CHU d'Angers et 33 établissements de santé ont annoncé, le mardi 31 mars, le lancement d'une vaste étude "aux standards scientifiques et méthodologiques les plus élevés".
Cette expérimentation portera sur 1 300 sujets Covid-19 positif de plus de 75 ans. Alain Mercat, président de la commission médicale du Centre Hospitalier Universitaire d'Angers, a détaillé le protocole : les patients "recevront soit de l'hydroxychloroquine, soit un placebo, sans connaitre la nature du comprimé testé.
Leur consentement sera demandé." Le Pr Vincent Dubée, investigateur principal du projet, a assuré : que l'étude "sera réalisée dans des conditions qui ne laisseront pas de place au doute dans l'analyse des résultats."
Cette étude vient en complètement du projet européen d'essais cliniques baptisé "Discovery". Cette étude, menée dans 7 pays dont la France depuis le 22 mars, vise à tester sur plus de 3 000 patients — dont 800 Français — cinq types de traitement : soit symptomatiques, soit du Remsdesivir (il empêche le virus d'adapter son code génétique au malade), soit du Kaletra (utilisé pour les patients séropositifs) soit du Kaletra associé à de l'interféron bêta ou de la chloroquine.
Les résultats sont attendus sous quelques semaines. Toutefois, cette étude a suscité quelques réserves. Le Pr Christian Perronne, chef du service d'infectiologie à l'hôpital universitaire de Garches, a notamment refusé d'y participer.
Le programme "ne prend pas en compte le protocole du professeur Raoult, mais uniquement l'hydroxychloroquine, et ce sur des cas dans de pathologies aggravées. Pour cela, ce test fait preuve d'absence d'éthique", a-t-il tempêté dans Marianne.
Dans l'attente des conclusions, Olivier Véran a reconnu qu'aucune expérimentation n'avait démontré de résultats notables. "J'ai des éléments qui me reviennent des hôpitaux qui ne montrent pas, à ce stade – je suis extrêmement prudent – un effet statistiquement significatif de l'une ou l'autre des molécules [NDLR: chloroquine et hydroxychloroquine]", a déclaré le ministre sur BFMTV.
Ainsi, en l'absence "d'étude consolidée, définie, randomisée", le gouvernement réfléchit "à encore amplifier le cadre de ces expérimentations pour les rendre encore plus simples, plus rapides et les destiner davantage à la médecine de ville".
Quels tests ont été menés sur la chloroquine en Chine ?
Les conclusions d'une étude chinoise, réalisée à l'hôpital Renmin de Wuhan, ont été rendues public, mercredi 31 mars 2020. L'expérimentation portait sur 62 sujets, Covid+ à un degré de gravité modéré nécessitant une hospitalisation en service médical classique. Pendant cinq jours, la première moitié des patients a subi une prise en charge traditionnelle (non précisée), l'autre moitié a reçu une dose quotidienne de 400mg d'hydroxychloroquine.
A l'issue de l'expérimentation, les patients soignés avec de l'hydroxychloroquine ont montré une diminution de leurs symptômes (toux/fièvre) en deux jours, contre trois pour le groupe contrôle. D'autre part, à l'imagerie, 81% des sujets sous hydroxychloroquine présentaient une amélioration visible des poumons.
De plus, quatre patients du groupe de contrôle ont connu une détérioration de leur état de santé. Les chercheurs chinois ont convenu que la chloroquine a un effet modeste sur le plan de la récupération, mais permet que l'infection reste cantonnée à une forme bénigne.
Cependant, ces résultats sont à modérer. Selon Heidi.News, une revue spécialisée, "cette étude n'a pas encore été publiée dans une revue scientifique", donc elle n'a pas été corrigée par des experts. Le protocole initial n'a pas été respecté, il prévoyait un essai en double aveugle sur deux groupes de cent patients.
Enfin, la courte durée, cinq jours, ne permet pas d'exclure un regain de la maladie. Malgré ces réserves, sur Twitter, Didier Raoult a salué : "Une étude chinoise montre que l'hydroxychloroquine améliore le pronostic chez des patients COVID+ (symptômes modérés à sévères, réas exclues). Malgré le petit nombre de cas, la différence est significative. Ceci montre l'efficacité de ce protocole."
Ce n'est pas la première étude sur la chloroquine publiée par des chercheurs chinois. Un article rédigé par une équipe de pharmacologues de l'hôpital universitaire de Qingdao, publié le 19 février et relayé dans le journal scientifique japonais en ligne J-STAGE, indique que "beaucoup d'efforts ont été faits pour trouver des médicaments efficaces contre le virus en Chine".
Et la conclusion est sans appel : "il est démontré que le phosphate de chloroquine, un ancien médicament pour le traitement du paludisme, a une efficacité apparente et une innocuité acceptable contre la pneumonie associée au Covid-19".
Pour établir ce constat, les auteurs s'appuient sur des études in vitro, puis sur l'expérience de 10 hôpitaux à Wuhan, Jingzhou, Guangzhou, Pékin, Shanghai, Chongqing et Ningbo.
"Les résultats de plus de 100 patients ont démontré que le phosphate de chloroquine est supérieur aux autres traitements pour inhiber l'exacerbation de la pneumonie", le tout "sans effets indésirables graves". Est aussi souligné que le potentiel anti-viral et anti-inflammatoire de la chloroquine peut expliquer sa "puissante efficacité" dans le traitement des patients atteints du Covid-19.
Une conférence organisée le 15 février 2020 avec des experts du gouvernement a acté l'usage de la chloroquine dans le traitement de la pneumonie et sa recommandation par la Commission nationale de la santé chinoise, précise le texte.
Mais une autre étude, publiée le 3 mars sur le site de l'Université de ZheJiang, au sud de Shanghai, a donné des résultats plus difficiles à interpréter. Celle-ci portait sur (seulement) 30 patients dans un état encore peu sévère, la moitié étant traitée à la chloroquine, l'autre sans la molécule.
A l'arrivée, 86,7% du "groupe chloroquine" était négatifs au coronavirus après 7 jours de traitement, soit 13 patients.
Mais dans le même laps de temps 93,3% des patients de l'autre groupe, soit 14 patients étaient eux aussi négatifs. Tous les patients étaient considérés comme guéris après 14 jours.
L'hydroxychloroquine n'a donc pas donné de résultats significatifs, mais l'échantillon s'est avéré trop mince pour réellement évaluer ses effets en "randomisant" les doses, la puissance du traitement et en évaluant la pertinence de la choloroquine selon la gravité des cas.
Le 25 février l'IHU de Marseille publier déjà une vidéo intitulée "Vers une sortie de crise ?" mettant en avant les avancées chinoises. Y sont notamment citées deux publications chinoises qui insistent sur l'intérêt de la chloroquine, "pour accélérer la guérison des patients" atteints par le coronavirus.
Mais les résultats de ces tests seraient nébuleux : ce lundi 23 mars, Philippe Klein, médecin français à Wuhan, épicentre mondial de l'épidémie de Covid-19, a assuré sur LCI que les tests menés en Chine et ayant débuté bien avant ceux de Marseille n'avaient abouti à "aucun résultat significatif" pour l'instant. Des études ont aussi été menées en Iran, en Corée du Sud ou en Arabie saoudite.
Peut-on acheter ou se faire prescrire de la chloroquine ?
En France, le gouvernement, via le ministre de la Santé Olivier Véran, a tenté de trouver un juste équilibre entre l'urgence et la rigueur dans les essais. Ce dernier s'est dit favorable à des tests cliniques plus étendus et actuellement en cours à l'échelle européenne.
En attendant, le gouvernement entend encadrer la prescription de cette molécule considérée comme miraculeuse par certains médecins. Seuls les médecins hospitaliers, à titre dérogatoire, pourront en prescrire à leurs malades les plus gravement atteints.
Un décret a été publié en ce sens jeudi 26 mars au Journal officiel. Il mentionne que "l'hydroxychloroquine et l'association lopinavir/ritonavir peuvent être prescrits, dispensés et administrés sous la responsabilité d'un médecin aux patients atteints par le Covid-19, dans les établissements de santé qui les prennent en charge, ainsi que pour la poursuite de leur traitement si leur état le permet et sur autorisation du prescripteur initial, à domicile".
Finalement, vendredi 27 mars, le gouvernement a serré un peu plus la vis en modifiant le décret et en n'autorisant la chloroquine que pour les cas les plus graves.
"Ces prescriptions interviennent, après décision collégiale, dans le respect des recommandations du Haut conseil de la santé publique et, en particulier, de l'indication pour les patients atteints de pneumonie oxygéno-requérante ou d'une défaillance d'organe", peut-on désormais lire.
Le Haut conseil de santé publique avait rendu un avis le lundi 23 mars, indiquant que la chloroquine pourrait certes être administrée aux malades souffrant de "formes graves" de coronavirus, mais uniquement dans un protocole médical strict et sur "décision collégiale des médecins".
Elle ne pourra pas être commercialisée et utilisée à plus grande échelle, pour des formes "moins sévères". Samedi 28 mars, le Conseil d'Etat devra répondre à la question suivante : faut-il faire des stocks de chloroquine pour éviter la pénurie ?
De leur côté, les médecins de ville ont interdiction d'avoir recours à la chloroquine ou à l'hydroxychloroquine pour leurs patients atteints du coronavirus. Les Français qui utilisent habituellement la molécule prescrite, notamment en cas de paludisme, pourront continuer à en bénéficier.
Qu'est-ce que la chloroquine et l'hydroxychloroquine ?
Peu connue du grand public jusqu'à il y peu, la chloroquine est une molécule utilisée en médecine dans les traitements antipaludiques. En d'autres termes, elle est utilisée, en préventif avant de se rendre dans des pays à risques, comme en curatif une fois le paludisme contracté.
L'hydroxychloroquine est la substance la plus souvent administrée par voie orale. La chloroquine présente alors un groupe hydroxyle (l'entité OH comportant un atome d'oxygène et d'hydrogène liés). On parle le plus souvent de "sulfate d'hydroxychloroquine".
Nivaquine et Plaquenil sont les autres termes souvent utilisés depuis quelques jours au sujet d'un potentiel traitement contre le coronavirus. Il s'agit en réalité des noms derrière lesquels les molécules de chloroquine et d'hydroxychloroquine sont commercialisées. La Nivaquine est une marque de Sanofi présentant la chloroquine sous forme de comprimé sécable de 100 mg.
Le Plaquenil, issu du même groupe pharmaceutique, est composé quant à lui de sulfate d'hydroxychloroquine sous forme de comprimés de 200 mg. On trouve aussi de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine sous les marques Axemal, Dolquine et Quensyl.
Tous ces traitements sont aussi utilisés dans des traitements de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus. En France, le seul fabricant français de chloroquine (Sanofi - NDLR) est actuellement en plein travail pour pouvoir fournir les établissements procédant à des tests.
Quels sont les risques de la chloroquine ?
"À dose très élevée, la chloroquine peut tuer", a signifié ce lundi 30 mars, dans Le Parisien, le professeur François Bricaire, membre de l'Académie de médecine. Ses avertissements semblent se justifier.
Trois décès suspects, possiblement liés à l'absorption de chloroquine, ont été rapportés à l'ANSM depuis le début de l'épidémie de coronavirus. Ces patients, hospitalisés, recevaient un traitement à base d'hydroxychloroquine et d'autres médicaments comme le Kaletra (lopinavir/ritonavir).
Des analyses sont toujours en cours pour établir les causes de leur mort. Les traitements à base de chloroquine nécessitent une "attention particulière" a aussi estimé le Dominique Martin, le directeur général de l'ANSM.
Il a expliqué que leur association avec d'autres médicaments "potentialise le risque" de troubles du rythme cardiaque "qui peut conduire à un accident". Ce risque est accru chez les patients Covid+. Depuis plusieurs jours, les prescriptions de chloroquine, en dehors du cadre hospitalier, ont augmenté.
L'ANSM a rappelé : "en aucun cas ces médicaments ne doivent être utilisés ni en automédication, ni sur prescription d'un médecin de ville, ni en auto-prescription d'un médecin pour lui-même, pour le traitement du Covid-19."
Ce rappel à l'ordre intervient alors qu'un pharmacien d'un grand CHU français, correspondant du Centre de pharmacovigilance de sa région, a récemment révélé dans Le Point que "des cas de patients Covid-19 positifs présentent, sous hydroxychloroquine associée ou non à l'azithromycine, des troubles du rythme ou de la conduction cardiaque".
Il a précisé que certains de ces arrêts se sont révélés "fatals". Dans le même temps, l'ARS de Nouvelle Aquitaine a aussi mis en garde sur "des cas de toxicité cardiaque" qui "ont été signalés dans la région suite à des prises en automédication de Plaquenil face à des symptômes évocateurs du Covid-19, ayant parfois nécessité une hospitalisation en réanimation".
Quels sont les effets secondaires et contre-indications de la chloroquine ?
Le surdosage de chloroquine peut être extrêmement dangereux. La molécule est considérée comme un médicament à marge thérapeutique étroite, c'est-à-dire que la différence entre la dose efficace et la dose toxique est faible.
Les principaux symptômes d'une intoxication sont : des troubles cardio-vasculaires, des troubles digestifs (nausées et vomissements) et des signes neurosensoriels. Selon le Réseau Français des Centres Régionaux de Pharmacovigilance : "Quelle que soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par la chloroquine impose une prise en charge préhospitalière par un service mobile d'urgence."
La réalisation d'un ECG avant et durant le traitement est fortement conseillée. Il peut entraîner une cardiomyopathie, des troubles de la conduction et du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire, allongement de l'intervalle QTc, torsades de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire).
D'autres effets indésirables peuvent subvenir : affections gastro-intestinales, effets cutanéo-muqueux (notamment des prurits et éruptions cutanées), affections hématologiques, troubles psychiatriques, troubles du système nerveux (céphalées, étourdissements et convulsions), troubles du métabolisme, effets oculaires (d'exceptionnels cas de rétinopathies liées à l'accumulation de la molécule et pouvant conduire à des lésions irréversibles de la macula) et des affections hépatobiliaires.
En outre, certaines contre-indications sont à notifier : en cas d'allergie à la chloroquine ou à l'hydroxychloroquine, de rétinopathie ou de certaines interactions médicamenteuses (notamment avec le citalopram ou l'escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine ou la pipéraquine).
Enfin, le traitement nécessite des précautions d'emploi chez les sujets diabétiques, épileptiques, cardiaques, atteints de la maladie de Parkinson, atteints de porphyrie ou présentant des troubles de la kaliémie ou de la magnésémie.
En cas de grossesse, le Réseau recommande : "en raison d'un risque génotoxique potentiel, l'utilisation de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine doit généralement être évitée pendant la grossesse, à moins que la situation clinique justifie l'utilisation du traitement au regard des risques potentiels encourus pour la mère et le fœtus."
Que disent les politiques sur la chloroquine ?
L'ancien ministre de la Santé Philippe Douste-Blazy est à l'initiative d'une pétition en faveur de l'assouplissement des possibilités de prescription de la chloroquine. Ce jeudi 9 avril, en fin de matinée, la pétition avait recueilli plus de 450 000 signatures.
Les signataires demandent au : "Premier ministre et à son ministre de la Santé de mettre à disposition immédiate dans toutes les pharmacies hospitalières de l'hydroxychloroquine ou, à défaut, de la chloroquine pour que chaque médecin hospitalier puisse en prescrire à tous les malades atteints de forme symptomatiques de l'affection à Covid-19, particulièrement à ceux atteints de troubles pulmonaires si leur état le requiert."
D'autres politiques louent la prescription de la chloroquine, notamment l'actuel maire de Nice Christian Estrosi, lui-même frappé par le coronavirus et qui s'estime guéri après avoir été traité avec la molécule.
"On n'a pas le temps d'expérimenter sur des souris", indique l'ancien ministre de l'Intérieur. La députée LR Valérie Boyer, elle aussi contaminée et soignée avec le traitement de Didier Raoult, dit faire "confiance à ce professeur et à ses équipes". "Je voudrais les remercier pour l'espoir qu'ils nous donnent face au Covid-19", a-t-elle précisé sur Twitter.
Bruno Retailleau, le président du groupe LR au Sénat, a exhorté le gouvernement à ne pas "prendre de retard" sur la question. Sept députés LR ont aussi écrit à Emmanuel Macron pour lui demander d'accélérer sur la chloroquine, selon la lettre que le Figaro s'est procurée. A gauche, on fait en revanche preuve de prudence.
Où en est la production de chloroquine ?
Devant l'engouement que suscite la chloroquine, plusieurs laboratoires se préparent à relancer la production. "C'est une vieille molécule utilisée contre le paludisme depuis plus de cinquante ans.
Donc, il y a des capacités de production importantes, parce que c'est une molécule qui est dans le domaine public. Il n'y a pas de brevet et toute société pharmaceutique peut en théorie la produire. C'est une production simple", a expliqué à RFI Frédéric Bizard, économiste de la santé et président de l'Institut Santé.
Mylan a ainsi repris sa production et espère produire jusqu'à 50 millions de comprimés et traiter plus d'1,5 millions de patients. En France, l'hydroxychloroquine est produite par Sanofi sous l'étiquette de Plaquenil.
La société pharmaceutique française a assuré pouvoir en produire "plusieurs centaines de milliers de boîtes par semaine" grâce à ses usines en France et en Espagne. La localisation de ces centres de production est tenue secrète "pour des raisons de sécurité."
Des entreprises pharmaceutiques, Novartis, Teva et Sanofi, prévoient d'offrir plusieurs millions de doses.