Ces ingrédients étranges trouvés dans les vaccins. De nombreux vaccins ne fonctionnent tout simplement pas sans ces ingrédients - mais personne ne sait pourquoi.
En 1925, Gaston Ramon s'est lancé dans une expérience que même lui a décrite comme... "intéressante".
Quelques années auparavant, le vétérinaire français avait testé un nouveau vaccin contre la diphtérie sur des chevaux, lorsqu'il fit une découverte accidentelle : certains animaux réagissaient en développant de vilains abcès au point d'injection, et ceux-ci avaient également tendance à développer des réponses immunitaires plus fortes. Cela lui a fait se demander : que pourrait-il ajouter au vaccin pour renforcer ce phénomène ?
Ingrédients étranges trouvés dans les vaccins
L'année suivante, Ramon a testé un étrange assortiment d'ingrédients, apparemment basé sur ce qu'il avait dans ses placards de cuisine. En plus du vaccin contre la diphtérie, ses malheureux patients ont reçu des injections de tapioca, d'amidon, d'agar, de lécithine - une émulsion d'huile que l'on trouve couramment dans le chocolat - et même de la chapelure.
Ces expériences ont été un succès. Les animaux auxquels on avait administré des vaccins comprenant les concoctions de Ramon ont produit beaucoup plus d'anticorps que ceux qui n'en avaient pas reçu, ce qui laisse penser qu'ils seraient mieux protégés contre la diphtérie.
C'est ainsi qu'est né le domaine des "adjuvants". Nommés d'après le mot latin "adjuvare", qui signifie "aider" ou "favoriser", ce sont des substances qui peuvent être ajoutées aux vaccins pour les rendre plus efficaces. Ils sont encore largement utilisés aujourd'hui - et ils ne sont pas moins bizarres qu'ils ne l'étaient au départ.
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L'adjuvant le plus couramment utilisé sur la planète est l'aluminium. On le trouve dans la majorité des vaccins, notamment le vaccin contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche (DTC), ainsi que dans ceux qui protègent contre l'hépatite A, l'hépatite B, le VPH, l'encéphalite japonaise, la méningite B, le charbon, le pneumocoque et l'Haemophilus influenzae type b.
Parmi les autres adjuvants populaires, citons le squalène, une substance huileuse fabriquée à partir de foies de requins, et des extraits de l'écorce de l'arbre quillaja, traditionnellement utilisé par le peuple mapuche des Andes pour fabriquer du savon, car son écorce peut être réduite en poudre et mélangée à de l'eau pour former une mousse. Les derniers ajouts - qui n'ont pas encore été autorisés - sont peut-être les plus étranges de tous, comme les queues désincarnées de bactéries et les "fantômes bactériens", fabriqués à partir de leurs peaux vides.
On estime que les vaccins permettent de sauver deux à trois millions de vies par an, tout en prévenant les handicaps à vie. Personne n'a quantifié exactement la proportion de ces triomphes qui sont dus aux adjuvants. Mais en encourageant l'organisme à réagir plus vigoureusement aux vaccins, ils peuvent les rendre plus efficaces et protéger les gens plus longtemps qu'ils ne le feraient autrement. Dans certains groupes démographiques, comme les personnes âgées, certains vaccins ne fonctionneraient tout simplement pas sans eux.
Une matière en poudre dans un plateau
Le vétérinaire français Gaston Ramon a utilisé des aliments de base dans ses premières expériences sur les adjuvants dans les années 1920 - y compris des miettes de pain
"Sans adjuvant, les anticorps disparaîtront généralement, peut-être après quelques semaines ou quelques mois. Mais avec des adjuvants, ils peuvent durer quelques années", explique Bingbing Sun, ingénieur chimiste à l'Université de technologie de Dalian, dans la ville chinoise de Dalian. Il donne l'exemple de certains types de vaccins contre l'hépatite B. "S'ils ne contiennent pas d'adjuvants, la production d'anticorps sera très, très faible. Ils n'ont pas vraiment la capacité d'induire la production d'anticorps", dit-il.
Pendant plus d'un siècle, la raison pour laquelle ces ingrédients apparemment aléatoires sont si essentiels aux vaccins est restée un mystère total. Aujourd'hui, les scientifiques s'efforcent de percer leurs secrets.
Un faux scandale
Tout d'abord, bien que le concept d'additifs dans les vaccins puisse paraître alarmant, ils sont inclus en quantités microscopiques. Il n'y a pas plus de 0,2 mg d'aluminium dans une dose de vaccin type, ce qui équivaut à moins du poids d'une seule graine de pavot. La preuve est faite que les adjuvants n'entraînent pas d'effets secondaires graves.
En fait, la sécurité est la raison pour laquelle les adjuvants ont été popularisés en premier lieu.
Dans les années 1970, un neurologue pédiatrique a prononcé un discours à la Royal Society of Medicine qui a suscité une controverse qui a duré une décennie. John Wilson a affirmé que 36 enfants avaient subi des lésions cérébrales - et a attribué à tort cette situation au vaccin contre la coqueluche.
L'histoire a été reprise par les journalistes et, en peu de temps, elle a fait scandale, avec des émissions spéciales aux heures de grande écoute et des titres en première page. Au cours des années suivantes, les taux de vaccination contre la coqueluche ont chuté de plus de la moitié au Royaume-Uni, alors que dans certains pays, ils ont complètement cessé.
Bien que certaines études initiales aient semblé indiquer qu'il y avait un lien, leur validité a été mise en doute et un certain nombre d'études à grande échelle n'ont pas réussi par la suite à trouver des preuves suffisantes pour l'étayer. Mais le vaccin a produit quelques légers effets secondaires immédiats, comme une fièvre, et il était facile de confondre ces effets avec quelque chose de plus sinistre. Les effets secondaires plus graves ont été considérés comme extrêmement rares.
Le scandale de la coqueluche a cependant incité les scientifiques à chercher de nouvelles façons de fabriquer des vaccins.
Auparavant, la plupart des vaccins étaient fabriqués à partir de micro-organismes vivants, qui avaient été affaiblis d'une manière ou d'une autre pour les rendre moins infectieux ou moins nocifs - tout en aidant le corps à les reconnaître. C'est le cas du vaccin contre la coqueluche, qui était administré en même temps que le tétanos et la diphtérie (DTwP).
Un morceau de produit en aluminium jaune
L'aluminium des vaccins se présente toujours sous forme de sels tels que l'hydroxyde d'aluminium
Ces vaccins étaient parfois accompagnés de symptômes temporaires car ils imitaient les infections naturelles. Et tout comme les infections naturelles, ils étaient très efficaces pour générer une immunité - donnant souvent lieu à des réponses puissantes qui duraient des décennies. De nombreux vaccins contenant des microorganismes vivants offraient également une sorte de protection supplémentaire accidentelle contre des infections sans rapport avec le virus, dont les gens continuent de bénéficier aujourd'hui encore (pour en savoir plus sur le mystère de la double utilité de certains vaccins).
Le nouveau système était différent. Après l'alerte à la coqueluche, les scientifiques ont commencé à privilégier l'inclusion de certaines parties des micro-organismes, telles que les toxines qu'ils produisent ou les fragments de leur surface externe. Ces nouveaux vaccins étaient tout aussi sûrs et beaucoup plus confortables à recevoir. Mais il y avait un hic.
Les vaccins ainsi fabriqués sont moins "immunogènes" : la protection qu'ils procurent n'est pas aussi robuste et ne dure pas aussi longtemps. Pour surmonter cela, les scientifiques se sont tournés vers les adjuvants.
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Le paradoxe de l'aluminium
L'aluminium est non seulement l'adjuvant le plus courant, mais aussi l'un des plus anciens.
Peu après que Ramon a découvert que ses chevaux répondaient mieux aux vaccins avec des ingrédients culinaires ajoutés, l'immunologiste britannique Alexander Glenny a fait une autre découverte accidentelle. En 1926, son équipe essayait de purifier la toxine produite par la bactérie de la diphtérie, pour la faire se dissoudre moins rapidement dans l'organisme. L'espoir était que cela signifierait qu'elle persisterait plus longtemps au point d'injection et produirait une réponse immunitaire plus forte.
Pour y parvenir, Glenny a essayé d'utiliser des sels d'aluminium qui, selon la légende, se sont avérés être la première chose qu'il a vue dans son rayon de produits chimiques - qui sait, peut-être était-elle classée par ordre alphabétique. Mais lorsqu'il a vacciné des cochons d'Inde avec sa toxine diphtérique fraîchement préparée, un événement inattendu s'est produit. Ceux à qui l'on avait injecté la toxine plus des sels d'aluminium ont développé une immunité beaucoup plus forte que ceux à qui l'on avait seulement injecté la toxine, et non pas parce qu'elle était plus pure. Ils réagissaient à l'aluminium lui-même.
Aujourd'hui encore, l'aluminium des vaccins se présente toujours sous forme de sels. Il s'agit notamment de l'hydroxyde d'aluminium (couramment utilisé comme antiacide pour soulager les indigestions et les brûlures d'estomac), du phosphate d'aluminium (souvent utilisé dans le ciment dentaire) et du sulfate d'aluminium et de potassium, que l'on trouve parfois dans la poudre à lever.
Genny lui-même pensait que les sels d'aluminium aidaient en se liant au principal ingrédient du vaccin, la partie ressemblant à l'agent pathogène, le présentant au système immunitaire plus lentement. Cela pourrait donner au système immunitaire plus de temps pour réagir, et donc conduire à une immunité plus forte.
Mais cette idée est vite démodée - et la vérité s'est avérée beaucoup plus compliquée.
Une théorie est que la toxicité des sels d'aluminium est, paradoxalement, la raison pour laquelle ils fonctionnent. Ils amènent les cellules en détresse à libérer de l'acide urique, qui active une réaction immunitaire. Les cellules immunitaires affluent sur le site et commencent à produire des anticorps - et voilà, le vaccin a fonctionné.
Une autre idée est qu'un récepteur appelé "Nalp3" est susceptible de jouer un rôle central. Pour une étude menée en 2008 par Richard Flavell de l'université de Yale, dans le Connecticut, des souris qui avaient été génétiquement modifiées sans ce récepteur ont été injectées avec un vaccin contenant de l'aluminium. Leur réponse immunitaire était presque inexistante. Cependant, lorsqu'ils ont essayé un vaccin utilisant un adjuvant différent - contenant une émulsion d'huile minérale - les animaux ont produit des anticorps comme d'habitude.
Un requin en mer
L'aqualène, une huile faite à partir de foies de requins, est un ingrédient clé de l'un des principaux squalènes
Cela suggère que chez les souris ordinaires (et les humains), l'aluminium des vaccins fonctionne en activant le récepteur Nalp3, qui agit comme une sorte d'interrupteur de danger alertant le reste du système immunitaire. Une fois que la cavalerie immunitaire est arrivée, elle contribue à générer une réponse plus forte et le vaccin a plus d'impact.
En fait, bien qu'il existe de nombreux types d'adjuvants différents et de nombreux mécanismes potentiels différents, cela semble être au cœur de leur fonctionnement : ils attirent l'attention du système immunitaire, ce qui entraîne une mémoire plus forte de l'agent pathogène auquel le vaccin ressemble.
Prenez le squalène, une huile fabriquée à partir de foies de requins et un ingrédient clé de l'adjuvant "MF59". Il est déjà ajouté aux vaccins contre la grippe saisonnière et fait actuellement l'objet d'une étude en vue de son utilisation dans les vaccins contre le Covid-19. (Cela a suscité une certaine controverse, après des rapports selon lesquels, si un tel vaccin était produit en masse pour que toute la population mondiale puisse en recevoir une dose, environ 250 000 requins menacés devraient être abattus - toutefois, cette estimation est sujette à débat).
On pense que le MF59 fonctionne notamment en déclenchant la libération de chimiokines - des substances chimiques de signalisation - par les cellules voisines, qui encouragent ensuite d'autres cellules à produire encore plus de chimiokines. Finalement, cette cascade attire les cellules immunitaires, qui ingèrent le vaccin - y compris les parties reconnaissables de l'agent pathogène contre lequel il protège - et transportent le tout vers les ganglions lymphatiques, qui filtrent les agents pathogènes hors du corps et aident à identifier les infections.
La prochaine génération
"Dans l'industrie des vaccins, les gens sont très conservateurs", dit Sun.
Cependant, les scientifiques commencent à se demander s'ils peuvent trouver quelque chose de mieux que ces adjuvants accidentels des années 20 et 50, découverts avant que la structure de l'ADN ne soit connue, ou que l'homme n'ait posé le pied sur la Lune, lorsque les ordinateurs n'existaient pas ou étaient de la taille d'une maison.
Des salmonelles roses
Les vaccins pourraient être fabriqués en utilisant des parties de bactéries telles que la salmonelle
Ceci est particulièrement important, en raison d'une ironie tragique : les personnes les plus vulnérables aux infections ont également tendance à avoir les réponses les plus faibles aux vaccins. Par exemple, un vaccin contre la grippe était efficace à 58 % pour prévenir l'hospitalisation chez les personnes "fragiles" de plus de 65 ans, mais à 77,6 % chez celles qui ne l'étaient pas.
On craint déjà que ce soit le cas des vaccins contre le Covid-19, qui est des centaines de fois plus susceptible de tuer une personne de plus de 80 ans que celle de moins de 50 ans.
À mesure que la population mondiale de septuagénaires, octogénaires, nonagénaires et centenaires augmente, ces problèmes ne feront que s'aggraver. La prochaine génération d'adjuvants, qui promet de rendre les vaccins modernes encore plus efficaces, est arrivée.
L'un des candidats est la protéine flagelline. On la trouve dans des bactéries telles que la salmonelle, qui l'utilisent dans leur queue, ou flagelle, pour se propulser. Parfois, elle est produite en détachant la queue des bactéries - bien que plus récemment, il soit devenu courant de la cultiver dans des cellules génétiquement modifiées.
La flagelline n'est pas encore autorisée dans un vaccin humain, mais des essais ont montré des résultats prometteurs.
Lors d'une infection naturelle par une bactérie, la protéine se lie à des récepteurs à la surface des cellules immunitaires. Cela agit comme un signal de danger et les encourage à dire aux autres cellules immunitaires d'affluer sur le site, ce qui entraîne une réponse protectrice. En théorie, c'est également ce qui se produit lorsqu'elle est incluse dans les vaccins. Comme pour les autres adjuvants, il attire l'attention du système immunitaire, afin que le vaccin puisse faire son travail.
Les fantômes bactériens, composés des peaux vides des bactéries, sont une autre possibilité. Celles-ci sont fabriquées en divisant les cellules bactériennes ouvertes, comme celles qui appartiennent à E. coli, de sorte qu'il ne reste que la membrane cellulaire et rien d'autre. Comme les adjuvants à base de squalène, ils conduisent à la production de signaux chimiques, qui appellent l'aide des cellules immunitaires et maximisent les chances qu'elles trouvent le vaccin.
"Le développement d'adjuvants est un travail fastidieux", explique M. Sun. "Il faut s'assurer de la sécurité et de l'efficacité - et cela prend du temps. Pour un vaccin traditionnel, il nous faut généralement 10 à 12 ans pour homologuer le vaccin".
Qui sait, près d'un siècle après que Gaston Ramon a fait des expériences avec des miettes de pain, le monde des adjuvants pourrait bien être sur le point de faire peau neuve - et la prochaine génération devrait être tout aussi bizarre qu'au début.
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